Tolebrutinib bromsar hastigheten av funktionsnedsättning med 31% vid icke-skovvis sekundärprogressiv multipel skleros

Tolebrutinib, en hjärnpenetrerande BTK-hämmare, bromsar hastigheten av funktionsnedsättningen som sker oberoende av skovaktivitet. Globala regulatoriska ansökningar kommer att påbörjas under andra halvåret 2024.

Resultaten från fas 3-studien HERCULES presenterades vid kongressen ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) i Köpenhamn den 20 september. Det primära effektmåttet i studien uppfylldes; Tolebrutinib fördröjde tiden till 6-månaders bekräftad progression av funktionsnedsättning hos patienter med skovfri sekundärprogressiv MS (försämring av sjukdom över tid / confirmed disease progression, CDP) med 31% jämfört med placebo (HR 0,69; 95% CI 0,55-0,88; p=0,0026).

Antalet deltagare som erhöll bekräftad signifikant förbättring av sin funktion ökade dessutom tvåfaldigt; 10% med tolebrutinib jämfört med 5% med placebo (HR 1,88; 95% CI 1,10 till 3,21; nominellt p=0,021). Icke skovvis sekundärprogressiv multipel skleros (nrSPMS) kännetecknas av en smygande försämring av neurologisk funktion över tid, oberoende av återfall (skov), och som hittills saknat godkända behandlingsalternativ.

Baserat på preliminär analys av HERCULES-studien fanns det en liten ökning av vissa biverkningar hos patienter som behandlades med tolebrutinib. Förhöjda leverenzymer (>3xULN (övre normalgränsen/upper limit of normal) observerades hos 4,1% av studiedeltagarna som fick tolebrutinib jämfört med 1,6% i placebogruppen. Detta är en biverkning som också rapporterats med andra BTK-hämmare vid MS. En liten andel (0,5%) av deltagarna i tolebrutinibgruppen fick ALT-värden på >20xULN, vilka alla inträffade inom de första 90 dagarna av behandlingen. Alla utom ett fall av förhöjda leverenzymer återgick till normalvärde utan ytterligare medicinsk intervention.

Även resultaten från fas 3-studierna GEMINI 1 och 2 för skovvis MS (RMS) presenterades under ECTRIMS:

• I varken GEMINI 1 eller 2 uppnåddes det primära effektmåttet för statistiskt signifikant minskning av årlig skovfrekvens (annual relapse rate, ARR) jämfört med Aubagio.
• Däremot uppnåddes det viktiga sekundära effektmåttet, via en sammanslagen analys av data från GEMINI 1 och 2, som visade att tolebrutinib på ett likande sätt som vid nrSPMS fördröjde tiden till 6-månaders bekräftad försämring av funktionsnedsättning (CDW) med 29% (HR 0,71; 95% CI: 0,53-0,95; nominellt p=0,023).
• Dessa resultat, i avsaknad av en statistiskt signifikant effekt på skov, ger stöd för att tolebrutinib kan påverka smygande neuroinflammation, som manifesterar sig som sjukdomsprogression oberoende av skov (PIRA).
• I en preliminär analys av sammanslagna säkerhetsdata från GEMINI 1 och 2 var observerade biverkningar generellt jämt fördelade mellan tolebrutinib- och Aubagio-armarna, med undantag för sällsynta förhöjda ALT-värden.

Professor Fredrik Piehl, Karolinska institutet och huvudprövare i Sverige för tolebrutinib fas 3-studien Gemini 1:

“I GEMINI-studierna , där patienter med skovvis MS studerades kunde man inte påvisa förbättrad effekt på skov jämfört med teriflunomid, men risk för funktionsnedsättning var lägre för de som behandlades med tolebrutinib, vilket stämmer överens med resultat från HERCULES-studien i sekundärprogressiv MS. Detta stärker tolkningen att tolebrutinib har effekt på den viktigaste negativa konskevensen av MS under flera delar av sjukdomsförloppet.”

Professor Jan Lycke, Sahlgrenska universitetssjukhuset och nationell huvudprövare i Sverige för tolebrutinib fas 3-studien Gemini 1:

“Resultaten för BTK-hämmaren Tolebrutinib i HERCULES-studien visar att tiden till funktionsnedsättning kunde fördröjas vid sekundärprogressiv MS utan skov. Ökad funktionsnedsättning är en stor utmaning idag för denna patientgrupp som hittills saknat godkända behandlingsalternativ.”

Om studierna HERCULES och GEMINI
HERCULES (NCT04411641) var en dubbelblind randomiserad fas 3-klinisk studie som utvärderade effekten och säkerheten av tolebrutinib hos studiedeltagare med nrSPMS.

GEMINI 1 (studieid: NCT04410978) och GEMINI 2 (studied: NCT04410991) var dubbelblinda randomiserade fas 3-kliniska studier som utvärderade effekten och säkerheten av tolebrutinib jämfört med Aubagio hos deltagare med skovvis förlöpande former av MS.

Om multipel skleros
Multipel skleros är en kronisk, immunmedierad autoimmun, neurodegenerativ sjukdom som resulterar i ackumulering av irreversibla funktionsnedsättningar över tid. De fysiska och kognitiva funktionsnedsättningarna leder till gradvis försämring av hälsotillståndet och lägre livskvalitet, vilket påverkar patienternas vård och livslängd. Ackumulering av funktionsnedsättning förblir det betydande ouppfyllda medicinska behovet vid MS. Hittills har det primära målet för nuvarande terapier varit perifera B- och T-celler, medan medfödd immunitet, som tros driva ackumuleringen av funktionsnedsättning, förblivit till stor del obehandlad av nuvarande terapier. För närvarande godkända eller testade läkemedel för MS riktar sig huvudsakligen mot det adaptiva immunsystemet och/eller verkar inte direkt inom centrala nervsystemet (CNS) för att ge klinisk nytta.

RMS avser personer med MS som upplever episoder av nya eller förvärrade symtom (kända som skov) följt av perioder av partiell eller fullständig återhämtning. nrSPMS avser personer med MS som trots avsaknad av skov fortsätter att uppleva ackumulering av funktionsnedsättning genom bland annat trötthet, kognitiv nedsättning, balans- och gångsvårigheter, förlust av tarm- och/eller blåsfunktion samt sexuell dysfunktion.

Om tolebrutinib
Tolebrutinib är en oral BTK-hämmare (bioaktiv Bruton’s tyrosinkinas) som uppnår CSF-koncentrationer som förväntas modulera B-lymfocyter och sjukdomsassocierade mikroglia. Tolebrutinib utvärderas i fas 3-kliniska studier för behandling av olika former av multipel skleros och dess säkerhet och effektivitet har inte utvärderats av någon regulatorisk myndighet världen över.

För mer information om tolebrutinib kliniska studier, vänligen besök www.clinicaltrials.gov.