Förbättrad proteinfunktion öppnar för nytt koncept för läkemedelsutveckling
Forskare vid Karolinska Institutet och SciLifeLab beskriver i en studie i Science att de genom en ny teknik har förbättrat ett proteins förmåga att reparera syreskador i DNA och skapat en ny funktion hos proteinet. Tekniken kan leda till bättre läkemedel mot sjukdomar där syreskador är inblandade, som cancer, Alzheimers sjukdom och lungsjukdomar, men forskarna tror också på ett ännu bredare genomslag.
Grunden för läkemedelsutveckling har länge varit att hitta specifika proteiner som orsakar sjukdomar och skapa behandlingar som hämmar de proteinerna på olika sätt. Men många sjukdomar orsakas av förlorad eller minskad proteinfunktion, vilket i stället väcker behovet av att öka aktiviteten av vissa proteiner eller återställa funktionen hos skadade proteiner.
Utgår från Nobelprisbelönad upptäckt
I den nu publicerade studien har forskare från Karolinska Institutet förbättrat funktionen hos ett protein kallat OGG1; ett enzym som reparerar syreskador på vårt genetiska material orsakade av oxidativ stress. Sådana syreskador bidrar till åldrande och flera olika sjukdomar, som Alzheimers sjukdom, cancer, hjärt-kärlsjukdomar, autoimmuna sjukdomar och lungsjukdomar.
Arbetet utgår från metoden organokatalys, ett verktyg utvecklat av Benjamin List och David W.C. MacMillan som belönades med Nobelpriset i kemi år 2021. Metoden bygger på upptäckten att små organiska molekyler kan fungera som katalysatorer, det vill säga driva på kemiska reaktioner utan att själva bli en del av slutprodukten.
KI-forskarna har undersökt hur sådana små katalysatormolekyler, tidigare beskrivna av andra forskare, binder till enzymet OGG1 och påverkar dess funktion i celler. En av molekylerna visade sig särskilt intressant.
Tio gånger mer effektivt
– När vi för in katalysatorn i enzymet blir enzymet tio gånger mer effektivt på att reparera syreskador och kan dessutom utföra en ny reparationsfunktion, säger Maurice Michel, biträdande lektor vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.
Katalysatorn fick enzymet att kunna klippa av DNA på ett annat sätt än det normalt gör, så att det inte längre kräver sitt vanliga protein, APE1, för att fungera, utan i stället ett protein kallat PNKP1.
Forskarna tror att OGG1-proteiner förbättrade med den här tekniken kan bli nya läkemedel inom sjukdomsområden där syreskador är inblandade. Men Thomas Helleday, professor vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare, ser också bredare tillämpningar, där konceptet med att föra in en liten katalysatormolekyl i ett protein används för att förbättra och förändra även andra proteiner.
Generera nya funktioner hos proteiner
– Vi tror att den här teknologin kan ligga till grund för ett skifte inom läkemedelsutvecklingen där man i framtiden genererar nya funktioner hos proteiner i stället för att hämma dem. Men tekniken är inte begränsad till läkemedel, tillämpningarna är i stort sett obegränsade, säger Thomas Helleday.
Forskningen har finansierats av många parter, däribland det Europeiska forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Crafoordska stiftelsen, Cancerfonden, Torsten och Ragnar Söderbergs Stiftelse och Dr Åke Olssons stiftelse för forskning inom haematologi.
Flera av forskarna bakom studien är listade som uppfinnare på en patentansökan rörande OGG1-inhibitorer och har kopplingar till organisationen som äger patentet. Två av forskarna är anställda av företaget Oxcia AB, som licensierar patentet och flera forskare äger aktier i företaget.
Publikation: ”Small molecule activation of OGG1 increases repair of oxidative DNA damage by gaining a new function”. Maurice Michel, Carlos Benítez-Buelga, Patricia A. Calvo, Bishoy M. F. Hanna, Oliver Mortusewicz, Geoffrey Masuyer, Jonathan Davies, Olov Wallner Kumar Sanjiv, Julian J. Albers, Sergio Castañeda-Zegarra, Ann-Sofie Jemth, Torkild Visnes, Ana Sastre-Perona, Akhilesh N. Danda, Evert J. Homan, Karthick Marimuthu, Zhao Zhenjun, Celestine N. Chi, Antonio Sarno, Elisée Wiita, Catharina von Nicolai, Anna J. Komor, Varshni Rajagopal, Sarah Müller, Emily C. Hank, Marek Varga, Emma R. Scaletti, Monica Pandey, Stella Karsten, Hanne Haslene-Hox, Simon Loevenich, Petra Marttila, Azita Rasti, Kirill Mamonov, Florian Ortis, Fritz Schömberg, Olga Loseva, Josephine Stewart, Nicholas D’Arcy-Evans, Tobias Koolmeister, Martin Henriksson, DanaMichel, Ana de Ory, Lucia Acero, Oriol Calvete, Martin Scobie, Christian Hertweck, Ivan Vilotijevic, Christina Kalderén, Ana Osorio, Rosario Perona, Alexandra Stolz, Pål Stenmark, Ulrika Warpman Berglund, Miguel de Vega, Thomas Helleday. Science, online 23 juni, 2022, doi: 10.1126/science.abf8980.
För mer information, kontakta:
Thomas Helleday, professor
Institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet
Tel: 070 024 8453
E-post: [email protected]
