Är det lättast att visa non-inferiority eller superiority?
Är det lättast att visa non-inferiority eller superiority?
Ofta får jag höra att det är lättare att visa superiority än non-inferiority. Det vill säga att ett nytt läkemedel är bättre än komparatorn (superiority), istället för att de är kliniskt likvärdiga (non-inferiority). Kan det verkligen vara så? Med risk för att slösa bort cliffhangern redan i ingressen, så måste jag tyvärr meddela att det alltid är enklare att visa att ett nytt läkemedel är kliniskt likvärdigt (non-inferior) jämfört med att visa att det faktiskt är bättre (superior). Nedan kommer jag att försöka förklara varför det är så, och också spekulera lite över var detta utbredda missförstånd kommer ifrån.
Först vill jag en gång för alla ta död på missförståndet att det är lättare att visa superiority (att det är skillnad i effekt) än non-inferiority (nytt läkemedel är inte signifikant sämre, det vill säga kliniskt likvärdigt). För att göra det extra tydligt återvänder vi till ett exempel från Pharma Industry nr 4 2016, där jag kapplöper med Pia i Markaspåret i Örebro. Vi är intresserande av att se om någon av oss är snabbare i 5 km-spåret eller om vi är ungefär lika snabba. Pia är grymt vältränad och dessutom betydligt yngre än mig. Vad tror du blir lättast för mig: Att visa att jag är snabbare än henne (superiority), alternativt att jag bara är lite sämre men inte så mycket sämre att det gör något (non-inferiority)? Svårare än så här är det inte; att visa superiority är alltid tuffare och bara möjligt om en ny behandling faktiskt är bättre än den som redan är godkänd.
Ibland är non-inferiority enda möjligheten
Ofta är det inte möjligt att visa att en ny behandling är mer effektiv är den som redan finns godkänd. Det kan gälla både helt nya läkemedel, som har andra fördelar, till exempel färre biverkningar jämfört med existerande terapi, eller ”kopior” till redan godkända läkemedel, till exempel biosimilarer. När en ny läkemedelsbehandling inte är bättre, eller bara marginellt mer effektiv, då blir det enda alternativet att visa att den är non-inferior, det vill säga inte sämre – eller kliniskt likvärdig om man föredrar ett mindre tekniskt uttryck.
Vad kommer missförståndet om non-inferiority ifrån?
Det är alltid lättare att visa att en ny behandling inte är sämre än den som redan finns godkänd jämfört med att visa att den är bättre. MEN, det är tekniskt mer komplicerat. Om man inte visste något om statistik, skulle man kunna vara frestad att tänka att om en studie inte visar att det är statistiskt signifikanta skillnader i effekt mellan två behandlingar, då är de lika effektiva. Detta är nog ett av de allra vanligaste missförstånden som finns när det gäller tolkning av statistiska resultat; icke-signifikans tolkas som bevis för likhet.
Abscence of evidence is not evidence of absence
Carl Sagan är känd bland annat för citatet: ”The abscence of evidence is not evidence of absence”. Han talade visserligen inte om statistik, men principen gäller också här. Bara för att en klinisk studie inte visar på en statistiskt signifikant skillnad, så kan vi inte omedelbart utesluta att det kan finnas en skillnad. Att studien visar ett icke-signifikant resultat kan bero på att studien är underdimensionerad, det vill säga att vi inte har statistisk styrka (power) att påvisa en skillnad som faktiskt finns. För att kunna dra slutsatser om likhet (eller rättare sagt att det inte finns betydelsefulla skillnader mellan två behandlingar), måste vi överge p-värden och fokusera på konfidensintervall som uppskattar hur stor skillnad i effekt det faktiskt är mellan två behandlingar.
